MODELOS DE COMUNICACIÓN CELULAR(AUTO CRINO, PARA CRINO Y ENDOCRINO), MEDIADORES Y SEGUNDOS MENSAJEROS.
MODELOS DE COMUNICACIÓN CELULAR(AUTO CRINO, PARA CRINO Y ENDOCRINO
En la mayoría de los organismos superiores existen dos métodos fundamentales de comunicación intercelular: un sistema fundado en las neuronas o células nerviosas y otro basado en las hormonas. En ambos sistemas las células se comunican entre si a través de mensajeros químicos.Las neuronas envían mensajes a sus células efectoras (células blanco), que pueden ser células musculares, células glandulares u otras neuronas. Para enviar su mensaje, la neurona libera una sustancia química, un neurotransmisor. El neurotransmisor es liberado en sitios específicos llamados sinapsis [1] . Las moléculas de neurotransmisor se unen a receptores, situados en la superficie de la célula blanco, y provocan de esta forma cambios físicos y químicos en la membrana celular y en el interior celular.
Por lo tanto diremos que en general, la acción de estimular a las células desde el exterior se llama inducción y se realiza a través de sustancias producidas porcélulas inductoras. La célula que es sensible al inductor se denomina célula inducida, blanco o diana y presenta para el mismo receptores específicos (fig. 7.1), que pueden ubicarse en la membrana plasmática, el citoplasma o en el núcleo. Estos receptores son proteínas o complejos proteicos. receptores, causando distintas respuestas celulares
Cuando el receptor se encuentra en el citoplasma o en el núcleo, el inductor debe ser pequeño e hidrófobo, de modo que pueda atravesar la membrana plasmática sin dificultad, mientras que los receptores de membrana pueden recibir inductores de cualquier tipo.
La acción de las hormonas, puede darse básicamente de acuerdo a uno de estos cinco tipos de inducción:
1. Endocrina: una glándula libera hormonas (inductor) que pueden actuar sobre células u órganos situados en cualquier lugar del cuerpo (células blanco). Por lo tanto podemos decir que células inductoras e inducidas se encuentran distantes. Las glándulas endocrinas liberan hormonas al torrente sanguíneo: las células o tejidos blanco poseen receptores que reconocen exclusivamente los diferentes tipos de moléculas hormonales. Así un receptor reconoce exclusivamente una hormona. Una célula puede tener distintos tipos de receptores, y así reconocer diferentes hormonas. Ej. Insulina, glucagón, hormonas adenohipofisiarias, etc.
2. Paracrina: Una célula o un grupo de ellas liberan una hormona que actúa sobre las células adyacente que presenten el receptor adecuado. De esta forma la célula inductora e inducida se encuentran próximas. Ej. Prostaglandinas
3. Autocrina: Una célula libera una hormona que actúa sobre la misma célula. Ej. prostaglandinas
4. Neuroendocrina: Una neurona libera su neurosecreción al torrente sanguíneo. Ej. Oxitocina, ADH, hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas
5. Por contacto directo: La hormona o molécula inductora es retenida en la membrana plasmática de la célula inductora, por lo tanto no se secreta. Las células deben ponerse en contacto, para que la sustancia inductora tome contacto con el receptor localizado en la membrana plasmática de la célula inducida. Ejemplo de este tipo de comunicación tienen lugar en algunas respuestas inmunológicas.
6. Yuxtacrina ( a través de uniones comunicantes, nexus o gap: Las células conectadas a través del establecimiento de este tipo de uniones firmes, puede responder de forma coordinada ante un inductor que se une a alguna de las células que están comunicadas. A través de estas uniones pasan pequeñas moléculas como los segundos mensajeros.
Como vemos existen importantes diferencias entre la comunicación hormonal y la nerviosa. Las neuronas tienden a actuar sobre una célula en particular o sobre un grupo de ellas. Generalmente los axones recorren distancias cortas , aunque existen excepciones a esta regla. La comunicación entre neuronas puede desarrollarse en cuestión de milisegundos. Por el contrario, una hormona liberada al torrente sanguíneo por una glándula, puede alcanzar células y tejidos en cualquier parte del cuerpo, siempre que estas tengan el receptor adecuado, además la comunicación hormonal puede prolongarse por espacio de minutos o varias horas.
todas las células del cuerpo, uniendose sólo a las que presentan receptores específicos. En la sinapsis, el neurotransmisor transportado a las terminales nerviosas por flujo axónico, es liberado en el espacio sináptico, alcanzando sólo a las células efectoras próximas a la terminal nerviosa.
Características del complejo inductor- receptor
Cuando una hormona pasa a la circulación sanguínea, puede alcanzar todos los tejidos del cuerpo, sin embargo, por lo general su acción sólo se evidencia en un limitado número de células. Como señaláramos, el receptor es por lo general un complejo proteico específico al que cada inductor se une selectivamente, de este modo la sustancia inductora y su receptor forman un complejo que presenta las siguientes características:
Encaje inducido: La unión inductor- receptor supone una adaptación estructural entre ambas moléculas, similar al complejo enzima-sustrato.
Saturabilidad: ya que el número de receptores en una célula es limitado, un eventual aumento en las concentraciones del inductor, pondría en evidencia la saturabilidad del sistema.
Reversibilidad: El complejo inductor-receptor se disocia después de su formación.
La interacción inductor-receptor es la primera de una serie de reacciones consecutivas
que se propagan por el interior de la célula, mientras que el último eslabón de esta serie puede considerarse cómo la respuesta.
Como ya lo adelantáramos y de acuerdo a la ubicación de los receptores específico, los inductores se pueden clasificar en dos grupos: a) los que se unen a receptores de membrana y b) los que ingresan a la célula y se unen a receptores citosólico.
A su vez las moléculas que actúan como hormonas pueden clasificarse de acuerdo a su estructura química en cuatro categorías:
1. Esteroides: Las hormonas esteroides son derivados del colesterol. Ejemplos de las hormonas esteroides son los glucocorticoides, los mineralocorticoides, los esteroides sexuales, la vitamina D y el ácido retinoico.
2. Derivados de aminoácidos: hormonas derivadas del aminoácido tirosina. Conocidas como aminohormonas. Existen dos tipos de aminohormonas las que interactúan con receptores de membrana (adrenalina y noradrenalina, producidas por la glándula suprarrenal) y las que se unen a receptores citosólicos (por ejemplo, la hormona tiroidea producida por la glándula tiroides).
3. Péptidos o proteínas: Son cadenas de aminoácidos. Ejemplos de hormonas peptídicas son la oxitocina y la hormona antidiurética. Ejemplos de hormonas proteicas son la Insulina y la hormona del crecimiento. Estas proteínas y otros factores de crecimiento son mitógenos potentes. (es decir activan la mitosis).
4. Derivados de ácidos grasos: Las prostaglandinas y las hormonas juveniles de los insectos son hormonas derivadas de ácidos grasos.
Debemos recordar que estas moléculas son mensajeros químicos, cuya función es coordinar las respuestas de las distintas poblaciones celulares en un organismo pluricelular. Sin embargo, estos mensajeros químicos no actúan de la misma forma. Por ejemplo las hormonas peptídicas y proteicas debido a su tamaño y polaridad, no pueden atravesar la membrana plasmática y deben unirse a receptores dispersos en la superficie externa de la célula. Estos son los llamados receptores de membrana, que en general son glicoproteicos. Los receptores de membrana detectan la llegada de una hormona y activan una ruta de transmisión de señales intracelular, que en ultima instancia regula los procesos celulares. Por lo tanto en este caso podemos decir, que la membrana plasmática celular constituye una barrera que se opone al flujo de información. En la membrana plasmática se alojan mecanismos que transducen las señales externas, en otras internas, responsables últimos de la regulación de las funciones celulares. En general vamos a denominar a las señales externas (hormonas), como primeros mensajeros, y a las señales internas como segundos mensajeros. El proceso de generar los segundos mensajeros, depende de una serie de proteínas de la membrana celular. Los segundos mensajeros son en general moléculas de pequeño tamaño, cuya rápida difusión permite que la señal se propague rápidamente por todo el interior celular.
El otro tipo de señales extracelulares (inductores) son las hormonas esteroideas y las hormonas tiroideas, que por su naturaleza hidrofóbica (liposoluble), pueden difundir a través de la membrana plasmática, e interactuar directamente con receptores que se encuentran en el interior de la célula, por ejemplo en el citosol . Una vez que el inductor, interactua con el receptor citosólico, formando un complejo Hormona-Receptor, este complejo ingresa al núcleo donde activan genes específicos.
Silvia Márquez – Lionel Valenzuela Pérez – Sergio D. Ifrán – Maria Elena Pinto – Gladys Gálvez
BIBLIOGRAFÍA
· Alberts, B. et al; (1996) Biología Molecular de la Célula; 3° Edición; Ediciones Omega S.A. Barcelona.
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· De Robertis (h), Hib, J.; Ponzio, R.; (1996) Biología Celular y Molecular de De Robertis; 12° Edición; El Ateneo. Bs.As.
· De Robertis, E; Hib, J.; (1998) Fundamentos de Biología Celular y Molecular; El Ateneo. Bs.As.
· Linder M. and Gilman A. (1992). G proteins. Sci. Am. 267 (1): 56-61.
· Scott, J. And Pawson, T. (2000). Cell communication: The Inside Story. Sci. Am. 282 (6): 72-79
· Smith and Wood; (1997) Biología Celular; Ed. Addison-Wesley, Iberoamericana S.A.
MEDIADORES Y SEGUNDOS MENSAJEROS
Mecanismos de acción
a. Mecanismo de acción de hormonas lipofílicas
Las sustancias apolares con función señalizadora son las hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico (vitamina A). Su principal sitio de acción en el núcleo de la célula efectora.
En la sangre, las hormonas lipofílicas se encuentran unidas a proteínas transportadoras. Sin embargo, solamente las moléculas de hormona libres pueden atravesar la membrana celular. Esto puede ocurrir por simple permeación o por difusión facilitada. No se conoce, aún, cómo llegan las hormonas esteroides al núcleo, lugar donde la mayoría de ellas encuentra a sus receptores.
Las células efectoras para las hormonas esteroides poseen un pequeño número de receptores hormonales (generalmente 103-104 moléculas por célula) que muestran una alta afinidad (Kd = 10-8 - 10-10 M), así como un alto nivel de especificidad por sus ligandos hormonales. La unión de la hormona lleva a un cambio conformacional en la proteína receptora que genera las siguientes respuestas: una proteína de shock térmico (hsp-90) se disocia del receptor, lo que permite una dimerización del mismo que, a su vez, aumenta su afinidad por la secuencia de ADN que lo reconoce.
El evento clave que desencadena la respuesta de la célula a la hormona es la unión del dímero de receptores a la doble cadena del ADN. Este complejo se une a cortas secuencias de nucleótidos, conocidas como elementos respondedores a hormona (HRE). Estos son secuencias de ADN palindrómicas que actúan como elementos amplificadores en la regulación de la transcripción. Diferencias entre las secuencias de los diversos HREs proveen la especificidad en la interacción entre el complejo hormona-receptor y el HRE, es decir que solamente un HRE es reconocido por un complejo hormona-receptor. Sin embargo, el mismo HRE puede controlar diferentes genes, dependiendo de la presencia de otros factores de transcripción. Esto explica por qué la misma hormona puede estimular respuestas diferentes en tejidos diferentes.
La unión de un dímero de receptor hormonal a una secuencia amplificadora resulta en un aumento en la transcripción del gen correspondiente. La activación de la transcripción puede ocurrir como resultado de una alteración en la estructura del nucleosoma o a través de una interacción directa del dímero del receptor con el complejo transcripcional (ARN polimerasa y diversos factores proteicos). El efecto final de la hormona en la célula es la alteración de la cantidad de especies de ARNm específicas que codifican para proteínas claves que afectan las funciones celulares.
b. Receptores para hormonas lipofílicas
Existe un alto grado de similitud entre los receptores para las diversas hormonas lipofílicas. Todos pertenecen a una única superfamilia proteica. Los receptores contienen diferentes dominios con tamaños y funciones variados. Cada receptor posee un dominio regulatorio, un dominio de unión al ADN, un dominio corto que lo lleva hacia el núcleo y un dominio de unión a la hormona. Los mayores grados de homología entre diferentes receptores se encuentran en el dominio de unión al ADN. En esta región, los receptores hormonales poseen agrupaciones repetidas del aminoácido cisteína. Estos residuos de cisteína pueden coordinar iones Zn2+ y formar los conocidos "dedos de cinc".
Las proteínas que poseen "dedos de cinc" forman un grupo de factores de transcripción que no solamente incluyen receptores para hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico, sino también al receptor que une la toxina ambiental dioxina, la proteína que es producto del oncogen erb-A y una larga lista de otros factores, cuyos ligandos no se conocen aún.
Es posible sintetizar compuestos que, sin ser idénticos a la hormona de interés, se unen a su receptor. Si la unión de este ligando desencadena el mismo efecto que la hormona natural, se dice que es una agonista hormonal. Un ejemplo está dado por los anticonceptivos orales, que contienen agonistas de estrógenos y progesterona. Por el contrario, un antagonista hormonal, es un compuesto que se une al receptor pero no desencadena un efecto hormonal, es decir que bloquea el efecto de la hormona endógena.
c. Mecanismo de acción de hormonas hidrofílicas
La mayoría de las sustancias señalizadoras hidrofílicas no son capaces de atravesar la membrana celular. La transmisión de la señal al interior celular ocurre a través de receptores localizados en la membrana (transducción de señal). Los receptores son proteínas integrales de membrana que unen la sustancia señal en el exterior de la membrana y sufren una alteración en su estructura que dispara la liberación de una segunda señal en el interior de la membrana. Estos receptores pueden clasificarse en tres tipos diferentes.
1- Receptores tipo I poseen actividad enzimática. En muchos casos contienen dominios intracelulares con actividad de tirosina quinasa. Estos dominios son activados por la unión de la hormona a la parte extracelular del receptor y, luego, fosforilan residuos de tirosina en otras proteínas. Además, el receptor se fosforila, generalmente, a sí mismo. Otras proteínas se unen a los residuos de tirosina fosforilados, se activan y transmiten la señal a otras partes de la célula. Ejemplos de este tipo de receptores son los receptores para insulina y diversos factores de crecimiento.
2- Receptores tipo II son canales iónicos. La unión de la sustancia señal causa una inmediata apertura del canal, permitiendo que iones específicos, por ejemplo Na+, K+ o Cl-, atraviesen. La célula responde a los cambios en la concentración intracelular iónica resultante de formas específicas. Este es el mecanismo por el que actúan los neurotransmisores, tales como la acetilcolina y el GABA.
Receptores tipo III son proteínas con siete regiones transmembrana que transfieren su señal a una familia de proteínas que unen nucleótidos de guanina, las llamadas proteínas G. Muchas hormonas hidrofílicas utilizan este camino de transducción.
Transducción de señal por proteínas G
Las proteínas G son heterotrímeros compuestos por tres clases diferentes de subunidades: a, b, g. La subunidad a puede unir los nucleótidos GTP o GDP. En estado inactivo o de reposo, el GDP está unido a la proteína G. Cuando una sustancia señal interactúa con el receptor en membrana, este último sufre una modificación conformacional que le permite asociarse a una proteína G en la superficie interna de la membrana. Esta interacción causa un intercambio del GDP unido por GTP. El receptor libera, luego, a la proteína G activa quien, subsiguientemente, se disocia en las subunidades a y el dímero bg. Luego de algún tiempo, la subunidad a liberada hidroliza el GTP unido a GDP y retorna a su estado inicial de reposo. Antes de que esto ocurra, sin embargo, el complejo GTP activado desencadena la formación de un segundo mensajero. Existen cuatro alternativas para que esto ocurra, dependiendo del tipo de proteína G.
La subunidad a activa una adenilato ciclasa ubicada en la membrana que convierte ATP en AMPc (segundo mensajero). Como resultado, la hormona aumenta los niveles intracelulares de AMPc. Algunas proteínas G no activa sino que inhiben a la adenilato ciclasa.
La subunidad a estimula una fosfodiesterasa específica para GMPc. Esta enzima incrementa la velocidad de hidrólisis del GMPc, llevando a una disminución en la concentración de este nucleótido cíclico.
La subunidad a se une a un canal iónico resultando en la apertura de ese canal.
La subunidad a activa una fosfolipasa la que, subsecuentemente, hidroliza a lípidos de la membrana. La más importante de estas enzimas es la fosfolipasa C. Su sustrato, el fosfatidil inositol bifosfato) es hidrolizado a inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol. Ambos productos pueden actuar como segundos mensajeros. El hidrofílico IP3 va al retículo endoplásmico donde estimula la liberación de calcio desde su almacenaje. El lipofílico diacilglicerol, por su lado, permanece en la membrana y activa a la proteína quinasa C la que, en presencia de calcio, fosforila residuos de serina y treonina de diversas proteínas, alterando sus actividades.
Segundos mensajeros
a. Metabolismo y función del AMPc
El nucleótido cíclico AMPc es sintetizado por la adenilato ciclasa la que cataliza la ciclización del ATP para dar AMPc y pirofosfato. La hidrólisis subsecuente del pirofosfato envía el equilibrio de la reacción de adenilato ciclasa hacia la derecha, haciéndola prácticamente irreversible. La degradación del AMPc a AMP está catalizada por una fosfodiesterasa la que es inhibida por una alta concentración de xantinas metiladas, tales como la cafeína.
La actividad de la adenilato ciclasa está regulada por proteínas G. La mayoría de las proteínas G estimulan a la ciclasa y, por lo tanto, aumentan el nivel de AMPc. Sin embargo, existen proteínas G inhibitorias.
Mecanismo de acción
El AMPc es un efector alostérico de la proteína quinasa A. La forma inactiva de esta enzima es un tetrámero. Dos subunidades catalíticas se encuentran bloqueadas por dos subunidades regulatorias. Cuando el AMPc se une a las subunidades regulatorias, se disocia el tetrámero y las subunidades catalíticas se activan. La enzima activa fosforila residuos de serina en diversos componentes. La fosforilación de proteínas "blanco" resulta en activación (fosforilasa quinasa, por ejemplo) o inhibición (por ejemplo con la sintetasa de glicógeno).
Existen diversos niveles de control involucrados en la terminación de la respuesta, en el "apagado" de la acción de un segundo mensajero. La hormona se disocia de su receptor, la proteína G retorna a su estado de reposo, como resultado de la hidrólisis de GTP a GDP y la fosfodiesterasa degrada el AMPc a AMP. La declinación resultante en los niveles, tan rápida, causa un retorno rápido de la proteína quinasa A a su estado tetramérico, inactivo.
b. Papel del Ca2+
En el citoplasma, la concentración de Ca2+ es, generalmente, muy baja (alrededor de 0.1 mM). Estos niveles bajos se mantienen por "bombas" de calcio dependiente de ATP. Las moléculas "señal" pueden disparar una elevación rápida en los niveles de calcio en el citoplasma, como resultado de la apertura de canales de calcio en la membrana plasmática o en las membranas de las organelas que almacenan calcio dentro de la célula. Para estas hormonas el calcio es el segundo mensajero.
Muchos de los efectos del calcio están mediados por calmodulina. La calmodulina es una proteína pequeña (17 kDa) que se encuentra en la mayoría de las células animales. Su estructura tridimensional está caracterizada por dos dominios compactos conectados por una hélice. Calmodulina posee 148 aminoácidos. Una vez que el calcio se unió, la calmodulina se activa y entra en interacciones regulatorias con otras proteínas, especialmente enzimas. Este es el mecanismo por el que calcio y calmodulina regulan la actividad de proteína quinasas, bombas iónicas, degradación de glucógeno, contracción muscular, etc.
Las siguientes moléculas se consideran segundos mensajeros: AMPc, GMPc, DAG (diacilglicerol), IP3 (inositol trifosfato), calcio y ácido araquidónico. Poseen ciertas características comunes:
· Los segundos mensajeros aparecen vía reacciones de cascada.
· Sus concentraciones intracelulares están reguladas estrictamente por señales extracelulares, por ejemplo hormonas, neurotransmisores, mediadores, factores de crecimiento, olores o luz.
· La formación de segundos mensajeros permite una amplificación de la señal, es decir que la unión de una hormona a un único receptor puede activar más de 10 proteínas G las que, a su vez, pueden llevar a una cantidad 10 a 100 veces mayor de segundos mensajeros.
· La transducción de múltiples señales vía el mismo segundo mensajero permite la integración de efectos.
SUGERENCIA DE TRABAJO
ME PARECE QUE ES MAS ADECUANDO MANEJAR INFORMACIÓN Y HACERLO DE MANERA DIDÁCTICA POR MEDIO DE PRESENTACIONES EN POWER POITN EXPUESTAS CLARAMENTE, CON AYUDAS COMO VÍDEOS E IMÁGENES.
Silvia Márquez – Lionel Valenzuela Pérez – Sergio D. Ifrán – Maria Elena Pinto – Gladys Gálvez
BIBLIOGRAFÍA
· Alberts, B. et al; (1996) Biología Molecular de la Célula; 3° Edición; Ediciones Omega S.A. Barcelona.
· Karp, G.; (1998) Biología Celular y Molecular; Ed. Mc Graw Hill Interamericana. México.
· De Robertis (h), Hib, J.; Ponzio, R.; (1996) Biología Celular y Molecular de De Robertis; 12° Edición; El Ateneo. Bs.As.
· De Robertis, E; Hib, J.; (1998) Fundamentos de Biología Celular y Molecular; El Ateneo. Bs.As.
· Linder M. and Gilman A. (1992). G proteins. Sci. Am. 267 (1): 56-61.
· Scott, J. And Pawson, T. (2000). Cell communication: The Inside Story. Sci. Am. 282 (6): 72-79
· Smith and Wood; (1997) Biología Celular; Ed. Addison-Wesley, Iberoamericana S.A.
TOMADO EL 30 DE OCTUBRE DEL 2010
